Anspruchsvoller Weg zum Ziel: Die Verabreichung
L’un des grands défis consiste à amener les ARN à atteindre leur cible. Cela nécessite des « moyens de transport » appropriés. Il faut en outre réussir à empêcher la dégradation prématurée des ARN.
Il existe encore plusieurs obstacles qui empêchent l’utili- sation réussie des ARN dans certains domaines. Leur ins- tabilité – due à leur dégradation rapide par les nucléases – rend difficile leur utilisation dans la pratique médicale et agricole. Si l’on tente d’améliorer la stabilité de l’ARN en le modifiant chimiquement, cela compromet souvent sa capacité à se lier à la molécule cible. La recherche médicale s’efforce donc de trouver des moyens de modifier les ARN sans qu’ils perdent leurs propriétés pharmacologiques utiles. Une autre difficulté consiste à amener les ARN précisément à leur destination. L’absorption à l’intérieur de la cellule reste également un grand défi : Nos cellules sont programmées pour se défendre contre l’intrusion d’ARN, car il s’agit généralement de virus ou d’autres menaces. La cellule doit être amenée à absorber l’ARN malgré tout. Pour y parvenir, on l’encapsule ou on l’associe à d’autres molécules.
Plus de chances de succès si la précision du ciblage n’est pas importante
Dans le cas du vaccin contre la Covid-19, l’administration ciblée a posé moins de problèmes qu’avec d’autres technologies à ARN, car l’endroit exact où le système immunitaire rencontre l’ARN dans le corps ne joue pas un grand rôle. Il n’est donc pas nécessaire de le délivrer de manière ciblée. Certaines cellules immunitaires absorbent égale- ment l’ARN assez facilement. Il en va autrement lorsqu’il s’agit d’arrêter ou de favoriser la production d’une certaine protéine. On souhaite généralement y parvenir uniquement dans certaines cellules ou certains tissus, et l’expression de gènes dans les mauvaises cellules peut entraîner des effets secondaires. Pour cela, l’ARN doit parvenir aux cellules concernées sans être dégradé par des enzymes ou éliminé par le système immunitaire.
Des enveloppes comme protection contre la dégradation
L’injection d’ARN «nu» – c’est-à-dire de molécules d’ARN sans enveloppe – est la manière la plus simple d’introduire de l’ARN dans le corps. Cet ARN risque tou- tefois de se dégrader rapidement, car il est soit coupé par des enzymes, soit reconnu et combattu par le système immunitaire, soit éliminé par les reins. Cela réduit considérablement l’effet de l’ARN sans enve- loppe. Les spécialistes tentent de différentes manières d’améliorer la durée de conservation des ARN.
De minuscules particules similaires à des graisses – appelées nanoparticules lipidiques (LNP) – sont actuellement les « moyens de transport » les plus utilisés pour les subs- tances actives à ARN. Les LNP peuvent envelopper l’ARN et sont absorbés avec leur contenu par les cellules. Dans la cellule, l’ARN se détache de la LNP et devient actif. La pénétration dans la cellule peut être facilitée par des substances auxiliaires supplémentaires telles que le cho- lestérol. Le médicament Patisiran utilise de l’ARN encapsulé dans des nanoparticules lipidiques, tout comme les vaccins Comirnaty et Spikevax contre la Covid-19.
Par ailleurs, des recherches sont également menées sur des nanoparticules issues de matières plastiques biodé- gradables qui pourraient faciliter l’entrée des ARN dans les cellules, à l’instar des nanoparticules lipidiques. Elles ont l’avantage de pouvoir contenir des ARN plus longs que les LNP.
En principe, les peptides – de petites protéines – peuvent également être utilisés comme moyen de transport, cer- tains ARN (ARNsi) se liant aux peptides. Après le trans- port à travers la membrane cellulaire, cette liaison peut à nouveau se défaire. Dans la pratique, cette approche sou- lève toutefois quelques difficultés qui n’ont pas encore été résolues de manière satisfaisante.
Connecté à la cible
Lorsqu’un ARN est injecté dans la circulation sanguine, qu’il soit enveloppé ou non, il est transporté dans le sérum sanguin jusqu’à ce qu’il soit absorbé par des cel- lules immunitaires ou dégradé par des enzymes. Si l’ARN doit être actif dans un certain type de cellules, il doit reconnaître ces cellules et être absorbé par elles. Pour ce faire, on peut par exemple lier l’ARN à une molécule spécifique. Lorsque cette molécule rencontre la cellule cible, elle se lie à une protéine à sa surface. À l’image d’une clé que l’on tourne dans le trou de la serrure approprié, la molécule «ouvre» l’enveloppe de la cellule puis elle est absorbée avec l’ARN à l’intérieur de la cellule. Jusqu’à présent, cette méthode fonctionne surtout avec les ARNsi qui sont absorbés avec la molécule N-acétylgalactosamine (GalNAc) dans les cellules hépatiques. D’autres molécules de ce type sont en cours de recherche. Des aptamères adaptés aux protéines de surface de certaines cellules entrent par exemple en ligne de compte.